21 tuổi, Cassano đã lần đầu tiên ra mắt Azzurri trong trận gặp Ba Lan vào tháng 11 năm 2003. Trong trận đấu đó, Cassano cũng đã ghi bàn thắng đầu tiên trong sự nghiệp quốc tế.

Anh tham gia Euro 2004 và đá chính trong trận gặp Thụy Điển sau khi Francesco Totti buộc phải chia tay giải đấu do va chạm với Christian Poulsen của Đan Mạch. Anh ghi bàn mở tỉ số trong trận hòa 1-1 với Thụy Điển. Kì Euro đó là kỉ niệm khó quên trong lòng người hâm mộ khi truyền hình chiếu cảnh thay đổi cảm xúc cực nhanh của Cassano sau khi ghi bàn vào lưới đội tuyển Bulgaria: Cassano đã khóc nức nở sau khi gào thét ăn mừng bàn thắng vì đội tuyển Ý đã bị loại do kém hiệu số bàn thắng-thua (rất nhiều người Italia vẫn tin tỉ số 2-2 của trận Đan Mạch - Thụy Điển là một tỉ số dàn xếp để loại Italia).

Dù có tham gia cùng đội tuyển ở vòng loại, Cassano vẫn bị loại khỏi danh sách tham dự World Cup 2006 do bất đồng với huấn luyện viên Marcello Lippi - một huấn luyện viên luôn đề cao tính kỉ luật của đội bóng.

Sau kì World Cup 2006 thành công với chức vô địch thế giới cho người Ý, Roberto Donadoni lên làm huấn luyện viên trưởng và Cassano được gọi lại ĐTQG. Anh tham gia Euro 2008 song Italia bị loại ở tứ kết sau loạt penalty trước Tây Ban Nha.

Marcello Lippi trở lại làm huấn luyện viên trưởng đội tuyển Ý tại World Cup 2010. Trái với yêu cầu của người hâm mộ, Lippi vẫn cương quyết gạt Cassano ra khỏi đội hình dự World Cup. Đó là một kì World Cup đen tối của Italia khi họ đứng bét bảng B dù là đương kim vô địch thế giới: chỉ ghi được 2 bàn, có được 2 điểm và không thắng nổi 1 trận đấu nào.

Cesare Prandelli trở thành huấn luyện viên trưởng đội tuyển sau World Cup 2010 quyết định gọi Cassano trở lại đội tuyển. "Tôi cảm thấy hài lòng vì Cassano nói rằng cậu ấy muốn dùng tài năng của mình để phục vụ ĐTQG. Chúng tôi phải tạo cho Antonio không gian tự do để cậu ấy hoạt động và khi ấy Antonio sẽ trở nên đặc biệt nguy hiểm. Sẽ là sai lầm nếu hạn chế tầm hoạt động của cậu ấy. Italia cần Cassano và tôi tin rằng cậu ấy luôn sẵn sàng cống hiến nhiều hơn nữa cho màu áo này.", huấn luyện viên Prandelli nói [29]. Sơ đồ chiến thuật của Prandelli được ông tuyên bố lấy trọng tâm là Cassano và tài năng trẻ Mario Balotelli.

Euro 2012 tổ chức tại Ba Lan và Ukraina là giải đấu xuất sắc của Cassano và Azzurri khi họ đánh bại ứng cử viên nặng ký Đức ở bán kết và chỉ chịu thua đội tuyển Tây Ban Nha ở trận chung kết.